（Medical Tribune Vol.31, No.44, )【乳癌の術前化学療法の有用性確認】

〔ニューヨーク〕 アレガニー大学（ペンシルベニア州ピッツバーグ）のBernard Fisher博士らは『Journal of Clinical Oncology』（16：1-14）に，同博士が主宰する 5 年間の全米外科的アジュバント乳腺・腸プロジェクト（NSABP）から得られた所見を発表した。

切除術必要なケース少ない 乳房切除術をできるだけ回避することを目的として，乳癌患者に対する術前化学療法が増加傾向にあるが，Fisher博士らの所見はこれを支持するもの。術前化学療法を受けた患者は，術後化学療法を受けた患者に比べて乳房切除術が必要になるケースが少なく，生存率の低下も見られないことが示された。
同博士らは乳癌患者1,532例を対象とし，術前療法群と術後療法群に分けた。化学療法薬の組み合わせは全患者で統一した。乳房温存術を受けた患者の割合は，術後療法群では60％，術前療法群では68％だった。
5 年間のフォローアップから，術前療法群の無病生存率は66.7％で，術後療法群の67.3％とほぼ同等であることが分かった。同博士は「この研究から，通常は術後に行う治療を術前に行っても，総体的な結果は変わらないことが最終的に示された。また，術前療法群の80％において，腫瘍の完全消失あるいは50％の縮小が認められた」と述べた。

術前の腫瘍の大きさも問題となるが，同博士は「この研究の開始時点の腫瘍サイズは，全患者の28％で 2 cm以下，13％で5.1cm以上だった。このような患者には術前化学療法を試みるべきだ。術前に癌を効果的に治療でき，乳房を温存することができる」と説明した。
テキサス大学MDアンダーソン癌センター（テキサス州ヒューストン）乳腺外科のEva Singletary部長も「非常に時宜を得た所見だ。現在の乳癌治療の傾向として，すべての乳癌患者に対して術前化学療法を標準とする方向に動いており，この研究はそれを支持するものだ」と賛成意見を述べた。ただし，両氏とも「やはり乳房切除術が必要な患者もあり，術後化学療法を必要とする患者も多い」としている。

キーワード　【乳癌の術前化学療法】

（Medical Tribune Vol.31, No.49, )【FDA　タモキシフェンを乳癌予防薬として承認】

――大規模臨床試験を中止―― 〔米メリーランド州ベセズダ〕 米食品医薬品局（FDA）の抗癌薬諮問委員会は，現在は健康だが乳癌のリスクが高い女性に対して乳癌予防を目的としたタモキシフェンの使用を承認するよう勧告していたが，FDAは10月29日，同薬を初の乳癌予防薬として承認した。勧告は重大な副作用が認められることから，慎重な態度で行われていた。

“健常者への投与”は初めて タモキシフェンは，乳癌の治療および再発防止に長年使われてきた薬剤。今年に入って，米国立癌研究所（NCI，ベセズダ）は，「タモキシフェンに乳癌発症のリスクを44％も低下させることを示唆する知見が得られ，これ以上の試験継続は倫理に反すると判断せざるをえなかった」として，同薬の大規模臨床試験を中止した。
諮問委員会では「治療の対象者が明確にされていない。NCIの臨床試験の参加者は，全例が乳癌発症のリスクが平均よりも高い女性だ」とする意見もあった。
同委員会の議長を務めるMontefiore医療センター（ニューヨーク州ブロンクス）のJanice Dutcher教授は「タモキシフェンが乳癌予防薬として上市されると，たとえ不適切な使用であっても，乳癌のリスクが低い女性たちも投与を望むかもしれない」と指摘。「タモキシフェンは，深部静脈血栓症や肺塞栓症のリスクを 3 倍に，子宮体癌のリスクを 2 倍に高めるうえ，白内障のリスクまで増大させる」など，重大な副作用が認められることから，同委員会は慎重な態度で勧告を行っていた。
NCIの臨床試験において，6,700例近くの女性が 5 年間タモキシフェンを服用し続けたが，プラセボ群6,700例と比較すると，乳癌予防の効果が認められたのは70例であった。

−−低用量のタモキシフェン−−
高齢乳癌患者の骨折予防に有用 〔ニューヨーク〕 Jewish Home and Hospital研究部門の副部長で，マウントサイナイ医科大学（ともにニューヨーク）老年医学・成人病部門のスタッフでもあるBrenda Breuer博士は「エストロゲンは悪性腫瘍のリスクを引き上げるため，高齢の乳癌患者には骨強化を目的としたエストロゲン補充療法を実施することができないが，通常より低用量のタモキシフェン投与が高齢の乳癌患者の骨折防止に役立つかもしれない」と『Journal of the American Geriatric Society』（46：968-972）に発表した。

10mg/日で骨折率が低下 Breuer博士らは，ナーシングホームで生活する乳癌患者 9 万3,031例を対象とした試験を実施。その結果，低用量（10mg/日）タモキシフェン群の患者の骨折率は，非投与群に比べ低下していた。しかし，標準用量（20mg/日）のタモキシフェン群では，骨折に対する保護作用は認められなかった。
同博士は「タモキシフェンは，骨密度を安定化することにより骨折のリスクを低減すると考えられるが，なぜ低用量のタモキシフェンのみにこのような保護作用があるのかは不明だ」と述べた。
クロスセクション試験で，タモキシフェンを投与しない対照群の骨折率は7.62％であったのに対し，タモキシフェン10mg投与群では3.2％，同20mg群では6.73％であった。大腿骨頸部骨折に限れば，各群の骨折率はそれぞれ4.98％，2.4％および4.57％であった。

標準用量では多すぎる？ Breuer博士は「今回の知見から，新たなタモキシフェンの効果が明らかになった。女性の骨折率について言えば，タモキシフェンは従来の推奨用量の半分の用量で，より効果的だ」と報告。「薬物の代謝・排泄が若年層ほど速くない高齢患者では，標準用量は多すぎるのかもしれない。例えば，タモキシフェン20mg群の高齢女性は抑うつを訴えたが，投与量を減らすと抑うつ症状は消失した」と述べた。
同博士はインタビューに応えて「来るべき臨床試験〔タモキシフェンとraloxifene（Evista，EliLilly社）を比較〕の実施者が，10mgの治療選択肢も設定するよう希望する」と述べた。これは，この秋から実施されるStudy of Tamoxifen and Raloxifene（STAR）を指しており，この試験では 2 万2,000例の閉経後女性の参加を見込んでいる。
さらに，同博士は「低用量のタモキシフェンが乳癌の再発や対側乳腺における乳癌発症を防止するかどうかの知見は得られていない」としている。

若年層では50％の骨折率低下 タモキシフェンの開発に携わったニューウエスタン大学（イリノイ州シカゴ）Lurie Comprehensive Cancer Centerで行われているLynn Sage乳癌研究プログラムのV. Craig Jordan部長は「高齢の患者では，骨に対する効果がさらに顕著になることを期待していたので，今回の結果には驚いた。乳癌のリスクが高い，より若い年齢層の女性を対象とした予防試験の結果が先ごろ発表されたが，それによると，タモキシフ ェンにより大腿骨骨折のリスクが約50％低下している」と報告。「ナーシングホームで暮らしているタモキシフェンによる乳癌治療下の患者には，同薬の骨に対する効果が最大限発揮されるように，重力負荷のかかる骨強化運動が必要かもしれない」と述べた。
また，同部長は「しかし，今回の試験の対象となった女性は末期乳癌の患者で，既に骨転移しているかもしれず，そのため骨折率に影響が出たとも考えられる」と考察。「今回の試験の対象者とタモキシフェンによる予防試験の対象者は，全く異なっている」と強調した。

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（Medical Tribune Vol.31, No.49, )【BRCA遺伝子を持つ若年女性】

予防的外科手術で生存年数延長の可能性 〔ニューヨーク〕 1994年にBRCA1遺伝子が発見されてから，臨床医や研究者は検査で突然変異陽性であることが判明した患者をどのように扱うかという問題に取り組んできたが，コロンビア大学（ニューヨーク）ハーバートアービング総合癌センターの健康転帰研究責任者，Victor R. Grann内科臨床准教授らは「少なくとも，乳癌遺伝子を持つハイリスクの若年女性では，予防的外科手術を行うことによって，乳癌のスクリーニング試験や頻繁なサーベイランスを行うよりも生存年数が延長すると思われる」ことを示唆する研究結果を『Journal of Clinical Oncology』（16：979-985）に発表した。

手術はQOLとの兼ね合いで Grann准教授らは，数学的モデルとこれまでの研究のデータを利用して，検査により突然変異BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子が陽性であることが判明した後に予防的な乳房切除術と卵巣摘出術の双方を受けた30歳の女性では，患者の全般的なリスクに応じて余命が 6 年程度延びる可能性があると推定した。両手術のうち一方のみを受けた患者でも，両方とも受けた患者ほどではないものの，生存年数が延びると思われる。
しかし，同准教授らは「予防的手術によって生存年数が延びても，身体の外観の変化，女性であるという意識の減弱，手術による肉体的不快感または更年期の早期発現のために，患者のQOLが実質的に低下することが予想される」としている。そのため，「予防的手術で寿命の延長が期待できるという情報を患者に与え，患者自身に選択の判断を委ねるべきだ」と述べた。
この研究チームは，米国立癌研究所（メリーランド州ベセズダ）により19年にわたって行われたSEER（Sur-veillance，Epidemiology，and End Results）のデータを分析したもので，データからは，癌の家族歴とこの遺伝子の突然変異コピーを有する女性は70歳までに85％の確率で乳癌を発症し，63％の確率で卵巣癌を発症することが示されている。アシュケナジユダヤ人では，この遺伝子を有する女性が70歳までに 乳癌および卵巣癌を発症する確率はそれぞれ，56％および16％であった。
しかし，これまでの研究から，予防的外科手術により，乳癌のリスクが90％，卵巣癌のリスクが50％低下する可能性のあることが示唆されている。この情報を用いてGrann准教授の研究チームは，家族歴およびこの遺伝子を有する女性では予防的乳房切除術および卵巣摘出術の双方により生存年数が 6 年延長すると推定した。アシュケナジユダヤ人女性では，これらの手術により生存年数が4.5年延長する可能性がある。

ハイリスク群では有効 同准教授らはさらに，quality-adjusted life-years（QALY＝質で調整した生存年数）に対する予防的手術の影響を検討し，卵巣摘出術を単独で行った場合と，卵巣摘出術および予防的乳房切除術の双方を行った場合に，QALYがそれぞれ0.5および1.9延長すると決定した。
同准教授らは「治療も手術もせずに癌とともに生きていくことは，両者がもたらす恩恵を断念することであり，肉体的，精神的および経済的負担を抱えることである」と述べた。しかし，乳房または卵巣の切除に伴って遺伝的欠陥を知らされることによって受ける心的外傷は，生存年数の延長を相殺するものとなる可能性があることを指摘している。
ピッツバーグ大学（ペンシルベニア州ピッツバーグ）癌研究所の総合乳房プログラムの責任者であるVictor Vogel博士は，生存年数の延長を「著しい増加」と呼び，「予防的外科手術は，こうしたハイリスク群に対してはきわめて効果的な戦略である」と指摘した。
同博士は「おのおのの患者に対して，肉体的外観と生存年数のどちらに価値を置くかを尋ねなければならない。医師はこうしたデータを見せ，この問題について患者と話し合う必要がある」としている。

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（Medical Tribune Vol.31, No.53, )【〜乳癌の再発リスク〜】

血管新生引き起こす蛋白で予知 〔ニューヨーク〕 このほど発表された 2 件の研究によると，血管新生の生化学的マーカーは再発リスクの高い乳癌患者，さらには生存率の低い患者を予測するうえで優れた因子であると思われる。研究者は，血管内皮増殖因子（VEGF）によって血管形成が刺激されないと腫瘍は急速に増殖できないと考えている。

VEGF高値例で死亡が約3倍 一方の研究論文の著者であるウメオ大学病院（スウェーデン・ウメオ）のBarbro Linderholm博士は，再発リスクの高い女性を見出すことができれば医師はより積極的に治療でき，逆に再発リスクの低い女性の過剰治療が避けられるであろう，と述べている。
また，『Journal of Clinical Oncology』（16：3121-3136）に報告された所見は，抗血管新生薬が乳癌による死亡を予防するうえで有効であることを示唆している。 同博士は早期に乳癌が検出された女性の多くは経過が良好であるが，10〜20％は10年以内に新たに乳癌に罹患する，と言う。
患者525例を対象とした同博士の研究では，今後約 2 年間にわたって順調に経過するかどうかを予測するうえで，VEGFは最も優れた予測因子であった。全体として，女性40例が乳癌で死亡した。同博士によると，VEGF高値の女性は低値の女性より乳癌で死亡する確率が約 3倍高かった。
同様に，女性305例を対象としたスイスの研究では，腫瘍が分泌するVEGF量が今後 3 年間の乳癌の経過を予測するのに最も優れた予測因子であることが示唆され，VEGFが高値であるほど乳癌は悪化した。この研究では86例で乳癌が再発または転移し，49例が死亡した。
論文の著者であるバーゼル大学女性クリニック（スイス・バーゼル）シュティフトゥング腫瘍バンクのUrs Eppenberger博士によると，乳癌が再発せずに40か月にわたって生存したのはVEGF低値の女性では83％であったのに対し，VEGF高値の女性では58％にすぎなかった。研究期間の全体を通じ，VEGF高値の女性は低値の女性より乳癌を再発する，または死亡するリスクが 7 倍高かった。

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（Medical Tribune Vol.31, No.53, )【遺伝性と非遺伝性の乳癌で生存期間に差】

〔ニューヨーク〕 キュリー研究所（仏パリ）のYan Ansquer博士らは『Lancet』（352：541）に「遺伝性乳癌の女性患者の生存期間は，非遺伝性の乳癌患者よりも短いかもしれない」と発表した。

遺伝性患者のほうが短命 最近の研究から，BRCA1遺伝子の変異を遺伝的に受け継いでいる女性のほうが乳癌を発症しやすいことが明らかにされているが，遺伝性乳癌のほうが，散発性乳癌より致死的なことを示す知見はほとんど得られていなかった。事実，遺伝性乳癌のほうが予後が良いことを示唆する報告もあった。しかし，今回発表された研究結果は，変異遺伝子を保有する女性の平均生存期間のほうが短いことを明らかにした。
同博士らは，35歳以下の乳癌患者123例を対象とした調査を実施。遺伝子検査の結果，このうち15例にBRCA1の変異が認められたが，27％の女性には乳癌の家族歴は認められなかった。これら 2 群を比較したところ，診断時の平均年齢および平均腫瘍サイズはほぼ同じで，腋窩リンパ節の状態もほぼ同様であった。組織学的にgrade 3と判定される腫瘍を有する患者の数は，BRCA1変異群において有意に多かった。
しかし，3 年以上フォローアップしたところ，変異遺伝子を有する女性の生存率は，散発性乳癌患者よりも有意に低値となった。43か月後の生存率は，散発性乳癌群でおよそ92％であったのに対し，遺伝性乳癌群では約70％であった。

検体数の少なさに懸念 ピッツバーグ大学癌研究所（ペンシルベニア州ピッツバーグ）およびMagee-Womens病院総合乳腺プログラムのVictor G. Vogel部長は「新しい研究結果が発表されたものの，BRCA1が乳癌の予後に及ぼす影響は依然不明だ」とコメント。「この問題に関する研究では，さまざまな結果が報告されている。BRCA1の変異保有者のほうが予後は悪いとする結果もあれば，予後には差が見られないとの報告もあるし，むしろ予後は良いとする報告さえある」と述べた。
さらに，同部長は「相反する統計結果が導き出される原因として，これまでの研究が，いずれも小規模なうえレトロスペクティブなものであることが挙げられる」と説明し，「今回の研究について，私が最も懸念しているのは，変異遺伝子保有者がわずか15例だという点だ」と指摘。「今は注視し観察しているが，変異BRCA1遺伝子が予後に影響を及ぼすのかどうか，確信が得られない。一方，遺伝性乳癌患者の治療法は，腫瘍サイズおよび進行度など従来から治療方針の決定に用いてきたファクターに従って決定すべきだ」と忠告している。

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（Medical Tribune Vol.31, No.53, )【ホルモン補充療法と乳癌との関連を確認】閉経の遅れと同程度のリスク

〔ニューヨーク〕 ハーバード大学癌予防センター（ボストン）のGraham A. Colditz博士らは，『Journal of the National Cancer Institute』（90：814-823）に「新たなメタ解析の結果，更年期障害のためにホルモン補充療法（HRT）を受けている女性では乳癌のリスクが高いことが確認された」と発表。「HRTの期間を 1 年延長することは，閉経が 1 年遅れるのとほぼ同程度に乳癌のリスクを上昇させることが明らかになった」と報告した。

待たれるSERMの評価 Colditz博士は「閉経の遅い女性では，おそらく血中エストロゲンが高濃度を維持する期間が長いために，閉経が 1 年遅れるごとに，乳癌のリスクが 3 ％ずつ上昇するのだろう。ホルモンは，閉経後の女性における発癌過程のうち後期の段階を促進し，悪性細胞の増殖を助ける働きをするようだ。さらに，閉経後の長期ホルモン使用と乳癌のリスクとの間には，正の相関性があるようだ」と報告した。
この結果を踏まえて，同博士は「更年期症状を緩和し，骨粗鬆症や心疾患を長期的に予防するために，乳癌のリスクを伴わない治療法を早急に確立しなければならない」と強調。「それまでは，医師は適切な治療法を決定する際に，各患者の心疾患，骨粗鬆症および乳癌のリスクと，これらの疾患に対する患者の不安や懸念を比較考量しなければならない」と述べた。
骨粗鬆症治療薬のraloxifene（Evista，Eli Lilly社）および乳癌治療薬として広く用いられているタモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モデュレータ（SERM）が，乳癌の発症を恐れてエストロゲンの使用を嫌う女性に福音をもたらす日が来るかもしれない。実際，raloxifeneの予備的試験の結果，乳癌のリスクがraloxifeneで約70％，タモキシフェンで約45％低下することが明らかになった。

HRTの恩恵はリスクを上回る Colditz博士らは「われわれは比較的新しいこれらの薬剤のリスク／利益比を早急に評価し，十分な知識を蓄え，更年期症状の軽減や慢性疾患の長期的予防のために多数の選択肢を検討している女性たちに助言しなければならない」と述べた。
イースタンバージニア大学（バージニア州ノーフォーク）産婦人科のWilliam Andrews名誉教授は「SERMは将来有望なように思われるが，その研究の歴史はエストロゲンほど長くはない」と指摘。今回のメタ解析については「大変興味深いもので，よく解析されている」と評価しながらも，「結局，HRTの恩恵はリスクを上回る。しかし，乳癌の家族歴のある女性は，SERMについて医師と話し合うべきだ」と述べた。
デューク大学医療センター（ノースカロライナ州ダーラム）で産婦人科部長を務めるCharles B. Hammond教授は「乳癌のリスクがエストロゲンの使用により上昇しないとは断言できないが，上昇するとの結果についても，まだ確信はしていない」とコメント。「実際にエストロゲンにより乳癌のリスクが上昇するとしても，その上昇幅は大きなものではないだろう。今回のメタ解析の結果によると，考えられる最悪のシナリオは，エストロゲンの使用で閉経が 1 年遅れるのと同じ程度に，乳癌のリスクを押し上げることだ」と説明している。

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